Leonard souffre d'amnésie. Une amnésie très singulière qui lui empêche de mémoriser tout ce qu'il a fait dans le quart d'heure précédent, où il se trouve, où il va et pourquoi. Tous ses souvenirs s'arrêtent jusqu'au meurtre de sa femme.
Malgré cet handicap, il n'a qu'une idée en tête: traquer l'homme qui a violé et assassiné sa femme afin de se venger. Pour ne jamais perdre son objectif de vue, il a structuré sa vie à l'aide de fiches, de notes, de photos, de tatouages sur le corps. C'est ce qui l'aide à garder contact avec sa mission, à retenir les informations et à garder une trace, une notion de l'espace et du temps.
